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知悉机制，探究靶向生物制剂的药物上风。
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自己免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的核心神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及青丁壮，具有高复发、高致残的本性。跟着干系接洽的约束潜入，NMOSD等多种萧疏自己免疫性疾病已平缓迈入靶向调治时期，靶向生物制剂成为临床接洽的重要焦点。基于此，“医学界”诚邀北京协和病院徐雁解说潜入解读靶向生物制剂在NMOSD中的诳骗等系列问题，以期惠及更多的NMOSD患者。
蔓引攀扯：从发病机制证实NMOSD的接洽靶点
徐雁解说说起，收获于国度计谋的守旧，神经免疫领域疾病的干系接洽发展势头苍劲，药物可及性彰着培植，患者预后也有了显贵改善。关联词，由于发病机制的复杂性以及临床滚动的难度，神经免疫领域疾病干系接洽的开展依然任重说念远。
就作用机制而言，补体在神经免疫领域中至关重要。当先，补体动作免疫系统的重要成员，在其中起着“双刃剑”作用。补体被闲居激活时，在免疫监视和保管组织稳态中起留神要作用；当补体过度活化时，就可导致一些跟补体干系的自己免疫性疾病比如NMOSD等。再者除了免疫系统外，补体在神经系统中也饰演留神要扮装，比如参与突触修剪等生理经由。
就补体过度活化的致病机理而言，徐雁解说先容说念，以NMOSD为例，其发病机制触及多个信号转导通路和细胞因子，主要致病身分为AQP4抗体。而绝大多数AQP4抗体皆是IgG1亚类抗体，可灵验激活补体系统，激发补体依赖的细胞毒作用（CDC）。在AQP4抗体阳性的NMOSD中，AQP4抗体可与视神经、脊髓上AQP4表位阿谀，激活补体级联反馈，激发CDC，导致原发性星形胶质细胞挫伤，受蜿蜒后的星形胶质细胞会产生细胞因子进一步破损血脑樊篱（BBB），导致大量的炎性细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞挫伤、脱髓鞘、神经元挫伤[1]。
此外，B细胞不仅可活化为浆细胞后分泌AQP4抗体，还通过抗原呈递、产生细胞因子等影响NMOSD的发生；IL-6动作一种多效性细胞因子，通过促进促炎性T淋巴细胞和浆细胞的分化刺激致病性抗体的产生，同期还可破损BBB的好意思满性，促进致病抗体和促炎细胞在核心神经系统中的浸润，导致少突胶质细胞和轴突的挫伤，以及脱髓鞘的发生[1]。因此，补体、B细胞、IL-6成为NMOSD的调治靶点。
循证守旧：从接洽数据详解靶向生物制剂的疗效
在调治方面，我国指南指出，关于AQP4抗体阳性以及AQP4抗体阴性复发病程的患者，仍是会诊应尽早初始序贯调治，并坚握长程调治。在我国指南中，可用于NMOSD缓解期序贯调治的靶向生物制剂包括C5补体阻挡剂依库珠单抗、抗CD19单克隆抗体伊奈利珠单抗、抗IL-6R单克隆抗体萨特利珠单抗，前两者适用于AQP4抗体阳性的NMOSD成东说念主患者，萨特利珠单抗可用于12周岁以上儿童及成东说念主AQP4抗体阳性的NMOSD患者，均为A级保举药物[2]。
指南保举意见均基于循证字据的约束蕴蓄。PREVENT接洽是一项Ⅲ期立地、双盲、劝慰剂对照、事件时辰熟练，纳入143例AQP4抗体阳性NMOSD成东说念主患者，以2∶1的比例立地分至依库珠单抗组（前4周每周一次静脉输注900mg、第5周静脉输注1200mg，后续每14±2天静脉输注1200mg）或劝慰剂组。效能败露，211周时，依库珠单抗组的复发率为3%，彰着低于劝慰剂组的43%（HR=0.06，95%CI 0.02~0.20；P< 0.001）。在34例基线时未阿谀使用免疫阻挡调治的患者的亚组分析中，罗致依库珠单抗调治的患者均未出现疾病复发，而罗致劝慰剂调治的患者中有54%（7/13例）出现疾病复发。就年复发率（ARR）而言，依库珠单抗组通盘患者ARR为0.02，而劝慰剂组的ARR为0.350[3]。日本一项信得过寰球接洽败露，依库珠单抗调治后AQP4抗体阳性患者ARR从调治前2年的0.74降为0.02[4]。就安全性而言，PREVENT接洽败露与劝慰剂比较，依库珠单抗组患者最常见的不良事件为恶心（7% vs 6%)、头痛（6% vs 4%）和上呼吸说念感染（6% vs 2%）等[3]。
N-MOmentum接洽是一项立地、双盲、劝慰剂对照的多中心2/3期临床接洽，纳入230例成东说念主NMOSD患者，按3：1立地分拨到伊奈利珠单抗组和劝慰剂组，其中213例为AQP4抗体阳性。效能败露，伊奈利珠单抗组复发率为12%，劝慰剂组为39%（HR=0.272，95%CI 0.150~0.496；P< 0.0001）在血清AQP4抗体阳性亚组中，伊奈利珠单抗组患者的复发率为11%，劝慰剂组为42%，组间具有统计学相反（HR=0.227，95%CI 0.121~0.423；P< 0.0001）。在AQP4抗体阳性患者中，与劝慰剂比较，伊奈利珠单抗组最常见的不良事件为尿路感染（11% vs 10%）、蜿蜒痛（10% vs 4%）和输液反馈（9% vs 10%）等[5]。
SAkuraStar接洽与 SAkuraSky接洽是萨特利珠单抗针对NMOSD的大广大中心、立地、双盲、劝慰剂对照Ⅲ期临床熟练。SAkuraStar共纳入95例成东说念主NMOSD患者，其中AQP4抗体阳性患者64例，按2:1立地分拨至萨特利珠单抗组和劝慰剂组。效能败露，调治216周时，萨特利珠单抗单药调治组的复发率为22%，劝慰剂组为57%（HR 0.26，95%CI 0.11~0.63）[6]；SAkuraSky共纳入83例NMOSD患者，其中AQP4抗体阳性患者55例，按1:1立地分拨至萨特利珠单抗组和劝慰剂组。调治224周时，罗致萨特利珠单抗阿谀基线免疫阻挡剂调治的患者出现复发的概率为11%，劝慰剂组为43%（HR=0.21，95% CI 0.06~0.75）[7]。这两项接洽败露与劝慰剂比较，萨特利珠单抗组患者最常见的不良反馈为头痛（19.2% vs 10.8%）、蜿蜒痛（13.5% vs 1.4%）和打针干系不良反馈（12.5% vs 9.5%）等[8]。
因此从接洽数据的角度来看，靶向生物制剂在留神NMOSD复发方面均败清楚精湛疗效。
改日可期：从不同东说念主群看靶向生物制的诳骗远景
NMOSD好发于青丁壮，尤其是育龄期女性多见，关于处在不同期期如儿童青少年期、妊娠期、哺乳期以及老年患者群体的用药安全性并不相通，因此NMOSD的处置需要袒护全东说念主群、全人命周期。对此，徐雁解说谈到，为了保证不同患者群体的用药安全，在药物取舍上，应罢职个体化调治，也便是在保证疗效和安全性的同期兼顾不同患者东说念主群的本性，而且还要按期进行药物监测。
关于儿童青少年来说，药物安全性最重要的考量身分是不成影响滋长发育。NMOSD是一种激素依赖性疾病，急性发作时主要依赖激素冲击调治，而长期诳骗激素会影响滋长发育。关于妊娠期和哺乳期而言，最重要的是母体和胎儿的安全。因此在药物安全性方面，条款药物不成通过胎盘和乳汁分泌，而靶向生物制剂具有分子量大、通过率相对较少的上风。关于老年患者来说，由于机体免疫功能的下落，在对老年患者进行免疫药物调治时，需要研讨感染和肿瘤的发生风险。而靶向生物制剂相干于传统免疫阻挡剂来说，靶点更为精确，因此疗效更明确，反作用也会更少。
在谈及改日发展标的时，徐雁解说以为，靠近NMOSD这种有且不啻一种靶向生物制剂可用的疾病，若能精确地将不同靶向生物制剂的稳妥东说念主群诀别出来，岂论是从经济角度照旧药物安全性角度，对患者来说皆是极大的获益。因此，精确调治或分层处置至关重要。再者生物鲜艳物的发现不仅有助于疾病会诊，还能监测药物疗效和瞻望疾病预后，从而培植用药精确度及患者的糊口质地。因此，干系生物鲜艳物的接洽仍值得潜入探索。
小结
NMOSD动作一种神经免疫领域干系疾病，发病机制复杂，具有高复发、高致残的本性，屡次急性发作可导致十足性失明及严重的通顺功能不容，因此留神复发是关键。关联词传统的激素调治及免疫阻挡剂留神复发疗效有限，而且时常还伴跟着代谢繁芜以及感染等风险。跟着干系接洽进展，以补体、B细胞、IL-6为靶点的靶向生物制剂接踵被研发，NMOSD调治迎来了高效、高循证医学字据调治的时期。这些靶向生物制剂不仅靶点精确，还兼具精湛的疗效与安全性，为NMOSD患者提供了更多取舍。
各人简介
徐雁 解说
北京协和病院主任医生、解说、接洽生导师
中华医学会精神病学分会神经免疫学组 副组长
中国医生协会神经免疫分会 委员
中国卒中学会神经免疫分会 常务委员
中国免疫学会神经免疫分会 委员
2005年-2007年在好意思国耶鲁大学医学院作念博士后，一直从事商量多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等核心神经系统脱髓鞘疾病的临床与基础接洽责任，在Annals of Neurology, Brain等杂志发表SCI著作70余篇
参考文件：
[1] 吴雨晴,林柳余, 杭海伦, 等. 视神经脊髓炎谱系病的发病机制及免疫序贯调治的接洽进展[J]. 中华神经医学杂志, 2022,21(10):1067-1072.
[2] 黄德晖,吴卫平, 胡学强. 中国视神经脊髓炎谱系疾病会诊与调治指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和精神病学杂志, 2021,28(06):423-436.
[3] Pardo S, Giovannoni G, Hawkes C, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):614-625.
[4] Nakashima I, Nakahara J, Yokote H，et al. Long-term safety and effectiveness of eculizumab in patients with aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a 2-year interim analysis of post-marketing surveillance in Japan. Ther Adv Neurol Disord. 2023 Jun 30;16:17562864231181177.
[5] Cree B, Bennett J L, Kim H J, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019,394(10206):1352-1363.
[6] Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.
[7] Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.
[8] 王玉鸽,邱伟, 胡学强. 萨特利珠单抗调治视神经脊髓炎谱系疾病的接洽进展[J]. 中国神经免疫学和精神病学杂志, 2021,28(05):411-414.
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